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MARCADORES TUMORALES

Dr. Rubén Dario UREY Jordán

09/01/2004

Así como en otras áreas de la Oncología, también en los Tumores de Ovario, los Marcadores Tumorales no son específicos, pero debemos ordenar las ideas para poder protocolizar nuestra conducta propedéutica y terapéutica y es así que Copeland y Bruce Pastner (Ginecología-Ed.

Panamericana 1993, pag. 919, 20 y 21) nos marcan pautas específicas en éste sentido.

EN EL CANCER EPITELIAL DE OVARIO.- Todos los autores consultados están de acuerdo en que el CA-125 II es de alta sensibilidad y especificidad y pues algunas reglas pueden ser enunciadas en las cuales el papel del CA-125 II es primordial:

1. Evaluación de masa pélvica presumiblemente maligna.
2. Monitoreo después de la tipificación quirúrgica y /o cirugía citoreductora.
3. Monitoreo después de la quimioterapia.
4. Predicción previo al second look.
5. Detección de recidiva en cualquier momento.
6. Ascitis neoplásica.
7. Pronóstico evolutivo.

También es punto pacífico entre los autores que en los estadios tempranos, apenas en 50% de las pacientes está elevado. El diagnóstico se mejora con la Ecografía Transvaginal. También se ha verificado que los niveles muy elevados en el CA 125 están en relación directa a la poca diferenciación tumoral prediciendo un pronóstico pésimo.

Es importante recalcar además que en las recidivas el CA 125 se eleva aproximadamente 4 meses antes de que ésta recaída sea clínicamente detectable. Es de notar también que patologías peritoneales pueden dar falsos positivos, como procesos inflamatorios y hemorrágicos así como hepatopatías y nefropatías crónicas. No debemos olvidar la nueva entidad neoplásica llamada Carcinoma Seroso-papilar de Superficie

Peritoneal es una de las patologías que más eleva el CA 125.

La mutación y sobre-expresión del gen P-53 que son eventos genéticos que ocurren tanto en los tumores esporádicos como hereditarios de ovario, son elementos prodéuticos que todavía no hacen parte del arsenal médico asistencial como tampoco la identificación del gen tumoral BRCA-1 y BRCA-2 en el cromosoma 17 q de tal manera que esperamos en un futuro próximo contar con este apoyo.

Con el objetivo de mejorar la sensibilidad del CA125 algunos autores lo asocian con otros marcadores: LAS A-P y el OBX-1

EN LOS TUMORES DE CELULAS GERMINALES DE OVARIO.- Los tumores de células germinales del ovario comprenden un grupo singular de tumores del ovario: tumor del seno endodérmico, carcinoma embrionario, coriocarcinoma, disgerminoma, teratoma inmaduro y tumores de células germinales mixtos, que se representan aproximadamente el 20% de todos los procesos malignos del ovario y que hasta el advenimiento de la quimioterapia combinada efectiva, tenían un pronóstico uniformemente desfavorable. Los marcadores tumorales desempeñan un
papel importante en el monitoreo efectivo del tratamiento de estos tumores y en la detección de enfermedad residual o recidivante después de la cirugía y la quimioterapia.

Se ha comunicado que la AFP (alfa feto proteina) tiene una sensibilidad de 57% y una especificidad del 78% para el tumor del seno endodérmico (Donaldson y col., 1980) y los niveles séricos de AFP generalmente reflejan la respuesta al tratamiento del tumor del seno endodérmico puro. La enfermedad recidivamente después de la quimioterapia, se refleja en la falta de regreso a la normalidad de los niveles séricos de AFP (Creasman y Soper, 1985). La AFP también es útil para monitorear el tratamiento de los tumores de células germinales mixtos que contienen tumor del seno endodérmico y, junto con la HGC (hormona gonadotrofina coriónica), para controlar el tratamiento del carcinoma embrionario.

Aunque los niveles persistentes o crecientes de AFP siempre reflejan persistencia o progresión de la enfermedad, la normalización de los niveles séricos de AFP no siempre refleja la erradicación completa de la enfermedad. Más aún, la determinación de la AFP en suero, poco tiempo después de la quimioterapia puede ser decepcionante porque se pueden observar elevaciones espúreas de AFP o HGC en suero como resultado de la destrucción celular después de la quimioterapia (Horwich y Peckham, 1986).

Fascículo Nº 4 · Ovario 358

Los niveles séricos de HGC son útiles para monitorear el tratamiento de las pacientes con coriocarcinoma puro del ovario, carcinoma embrionario (junto con AFP) y tumores de células germinales mixtos que contienen elementos de carcinoma embrionario o coriocarcinoma.
Aunque en ocasiones el disgerminoma del ovario puede expresar HGC o AFP, ningún marcador es particularmente específico ni suficientemente sensible como para justificar su uso habitual con ese tumor.
Sheicko y Hart (1982) comunicaron una elevación de seis veces de la LDH (lactato deshidrogenasa) en suero, en particular de las isoenzimas de LDH 2 y LDH-3, en una mujer jóven con un disgerminoma ovárico puro. Esta observación confirmó la comunicación inicial de Zondag (1964), quien describió por primera vez la elevación de la LDH, subidas de 1,5 a 50 veces el valor normal acompañados por una elevación leve de la enzimas hepáticas. Los autores sugirieron que la combinación del tumor ovárico sólido en una mujer jóven acompañado por elevaciones
de la LDH sérica y una elevación leve de las enzimas hepáticas era firmemente sugestiva de un diagnóstico preoperatorio de disgerminoma. Los niveles séricos de LDH-1 y LDH-2 se incrementaban a medida que aumentaban el tamaño tumoral y el estadio de la enfermedad. No obstante, lamentablemente no existe ningún dato que sugiera que la normalización de los niveles séricos de LDH puedan utilizarse como guía para determinar cuando se puede suspender el tratamiento de un disgerminoma del ovario y cualquier sugerencia de suspender el tratamiento sobre la base de los niveles séricos normales de LDH solamente, puede ser prematura. En este sentido, las isoenzimas séricas de LDH
no brindan una información equivalente a la de la AFP en el coriocarcinoma ovárico puro.

Existe poca información sobre el monitoreo de marcadores tumorales del teratoma inmaduro del ovario.

Se ha comunicado la elevación del TA-4 (antígeno del carcinoma epidermoide) en suero en pacientes con teratomas ováricos quísticos maduros que sufrieron transformación maligna (Kimura y col., 1989), pero no existe bibliografía disponible.

EN LOS TUMORES DEL ESTROMA OVARICO.- Los tumores del estroma ovárico comprenden un grupo heterogéneo de neoplasias benignas y malignas que pueden originarse en cualquier de los elementos estructurales de sostén del ovario. La mayoría de los tumores del estroma ovárico son unilaterales y benignos y la actividad hormonal es poco común. Cuando son malignos (como pueden serlo los tumores de células de la granulosa), el comportamiento biológico se puede caracterizar por intervalos prolongados libres de enfermedad luego de la cirugía.

Debido a su relativa rareza y a la baja incidencia de comportamiento maligno, existen pocos datos sobre el papel de los marcadores tumorales
en el diagnóstico pre-operatorio y el monitoreo pos-operatorio de estos tumores.

Se han comunicado niveles séricos elevados de CA 125 antes de la cirugía en pacientes con tumores de células de la granulosa (Cruikshank y col., 1987), de Krukenberg (Sugimoto y col., 1985) y carcinoide que evalúe la sensibilidad y la especificidada del CA-125 o cualquier otro marcador tumoral para estas neoplasias.

Los niveles séricos de estradiol se han utilizado como posibles marcadores tumorales en pacientes con tumores ováricos metástasicos de células de la granulosa (Kaye y Daies 1986) y de células lipídicas (Patsner y Piver, 1988) en comunicaciones separadas de casos. Esto no es sorprendente, dado el hecho de que algunos tumores del estroma ovárico muestran actividad hormonal.

Más recientemente se ha demostrado que la Inhibina (una hormona peptídica producida normalmente por las células de la granulosa del ovario) constituye un producto de los tumores ováricos de células de la granulosa (Lappohn y col., 1989). Se observó que los niveles séricos de Inhibina se elevaban entre 5 y 20 meses antes de la enfermedad clínicamente recidivante. El uso de radioinmunoanálisis, recientemente desarrollado para medir los niveles séricos de Inhibina, puede proporcionar un medio preciso para detectar tumores de células de la granulosa recidivantes y puede superar el problema que constituyen los niveles relativamente bajos de estradiol en suero cuando se utilizan
como marcadores para la detección de enfermedad recidivante.

La Sustancia Mülleriana Inhibidora es otro marcador existente en las células testiculares y de la granulosa que nos permite, en el caso de las mujeres jóvenes suponer componente testicular o tumor ovárico de la granulosa.

A seguir vamos a enumerar una serie de autores, fruto de investigación de bibliografía (sobre diversos marcadores) a través del Internet en que manifiestan su experiencia clínica y de investigación que viene a corroborar los conceptos antes vertidos,de tal manera que nosotros creemos que con este apoyo científico y de la literatura consultada, podremos manejar esta compleja patología con métodos propedéuticos consagrados por su aplicación clínica de más de 10 años y tener en mente las investigaciones genéticas siguiendo de cerca la información periódica de grandes centros oncológicos y de alguna manera orientar nuestros protocolos en base a esa información.

Zeinet AG y cols. Innsbruck-Austria en estudio de líquidos peritoneales (1996) verificó que el CA 125 se encuentra 5 veces más elevado en cultivo de células mesoteliales que en cultivo de células de Cáncer de Ovario.
Hasholzner V. y cols. de Münich, Alemania (1996), encontró que evidentemente el CA 125 II se encuentra elevadoen el tumor seroso de ovario y el CA 72-4 en tumores mucinosos de ovario.

CA19-9. – Rolf Lamerz de Munich, presentó en el SLA Workshop de Montreux-Suiza en Noviembre de 1997, una contribución sobre el marcador CA19-9: Este marcador tumoral es común para diversas patologías e inmunológicamente fue encontrado mayormente en cáncer colo-rectal (59%), estómago (89%), cáncer pancreático (86%); y en el cáncer de ovario mucinoso. Circulando se encuentra libremente en el suero como un antígeno, ya que es mucina de alto peso molecular (>106 D) yendo hasta 30-40 U/ml en bajas concentraciones en 7-10%
de la población o está ausente; en contraste altos niveles no patognomónicos, también lo tenemos en toda suerte de secreciones como leche, esputo, saliva, secreciones bronquiales y gástricas. Puede elevarse hasta el rango patológico bajo en 10-20% transicionalmente en pacientes en patologías benignas pancreáticas y hepatobiliares.

CA 19-9 muy elevado ha sido descrito en adenocarcinoma ductal excretor del páncreas con valores máximos de >100.000 U/ml. Baja sensibilidad se ha encontrado en cáncer hepatobiliar (55-79%) y colangiocelular (22-51%), cáncer gástrico (25-60%), colo-rectal (18-58%) y en cáncer mucinoso de ovario (68-88%) y no mucinoso (25-29%).

La mutación del gen supresor P-53 con sobre-expresión de la proteína mutante P-53 ocurre en 50% en los Estadios III y IV; en 15% en los estadios I y II; de tal manera que estas alteraciones son eventos transicionales, las cuales sugieren que ellos crecen espontáneamente más bien debido a la acción de carcinógenos exógenos o a las alteraciones genéticas adquiridas que son un hecho en los cánceres esporádicos,.

Solamente existen en pequeña fracción en los cánceres que crecen debido a defectos genéticos hereditarios.

Recientemente el gen supresor tumoral BRCA I en el cromosoma 17q fue identificado y mostró ser responsable de algunos casos de cáncer de mama y ovario hereditarios.

Nogales FF: y cols. de Granada-España (1996) relató el caso de tumores endometriales y de ovario con componente de tumor del saco de Yolk en los cuales obviamente había una sustancial elevación de la Alfafetoproteína. Inmuno histoquímicamente las áreas del tumor endometrioide eran diferentes en su positividad para CA-125, CA-19-9, receptores estrogénicos y de progesterona.

Redes H. cols., de Berlín (1996) informaron que inmunohistoquímicamente había un 44% de positividad a la expresión de P-53 en todos los tipos histológicos de tumores epiteliales de ovario, pero sobre todo en los estadios IV y en los tumores pobremente diferenciados.
Kupry Janczyr J. y cols de Harvard (1996) nos informan sobre el origen clonal de la enfermedad multifocal de ovario, peritoneo y carcinoma seroso endometrial. La clonalidad del Carcinoma Seroso diseminado comprometiendo el ovario peritoneo y ocasionalmente el endometrio está en controversia. El examen histológico por sí solo no puede distinguir entre un origen monoclonal y un origen multicéntrico.

Se estudiaron mutaciones del gen P-53 y los resultados surgirieron que los Carcinomas Serosos diseminados, más bien que primarios son monoclonales y que el carcinoma estadio III bilateral de ovario es típicamente monoclonal de origen y que aparecen eventos genéticos adicionales comprometiendo estos tumores.

Berek J. y cols., de la UCLA (1996) en un trabajo sobre screening de cáncer de ovario, aplicó series de marcadores tumorales para probar la sensibilidad y especificidad en la detección temprana y concluyó que el uso de marcadores tumorales para la detección temprana de cáncer de ovario ha sido limitada por la baja sensibilidad y bajo valor predictivo positivo de ello. El CA 125 se eleva solamente en 50% de los cánceres de ovario estadio I. Complementado con el OV XI se indicaron niveles iniciales y monitoreando con el tiempo y la evolución, verificaron una sensibilidad del 83% y una especificidad positiva del 16%.

Estas medidas en serie de los marcadores tienen la sensibilidad en el rango de la ecografía transvaginal.

Lee M y cols. de Boston (1996) nos hablan de la Sustancia Mülleriana Inhibidora como una hormona gonadal utilizada por las Células de Sertoli del testículo y de las Células de la Granulosa del ovario. Se verificó que esta sustancia en varones aumenta rápidamente durante el 1° año de la vida, siendo más alta durante la infancia disminuyendo gradualmente hasta la pubertad, en contraste sus valores en las hembras son más bajas en el início.

Siendo que la sustancia es mesurable en varones pre-púberes, es indetectable en las hembras pre-púberes. De tal manera que puede ser usado como un marcador específico de testículo durante la infancia y pre-pubertad. Su presencia en hembras jóvenes significa presencia de tejido testicular en tumor ovárico y en los machos la ausencia de la substancia significa ausencia de testículos o la presencia de tejido ovárico. De la misma manera se manejarán los desórdenes gonadales. Continuando con la Hormona Antimüllenaria, Rey R de Montrouge-Francia, comparó los niveles de la sustancia con la Alfa Inhibina y los niveles de estradiol y verificó que los marcadores se elevaron 11meses antes de que la recidiva sea clínicamente detectable. Este en el caso de tumores de la granulosa tipo adulto.

Liu FS y cols. de Taiwan (1996) estudiando 22 pacientes de tumores de las células germinales no observaron sobreexpresión del gen P-53 ni su mutación, así mismo no es expresivo en los tumores de células de la granulosa.